Critérios de Diagnóstico Clínico para Neurofibromatose Tipo 1 (NF1)

Abstract#

A neurofibromatose tipo 1 (NF1) é uma desordem genética autossômica dominante, de elevada penetrância e expressividade variável, resultante de mutações no gene NF1, localizado no cromossomo 17q11.2, o qual codifica a neurofibromina, proteína reguladora negativa da via RAS/MAPK.

O diagnóstico permanece essencialmente clínico, fundamentado em critérios estabelecidos pelo National Institutes of Health (NIH) em 1987 e ainda amplamente utilizados, apesar de avanços na caracterização molecular.

Este artigo revisa tais critérios, correlacionando-os com manifestações fenotípicas, riscos associados e a necessidade de vigilância multidisciplinar.

Introdução#

A NF1 é uma das síndromes genéticas mais prevalentes, com incidência estimada em 1:2.500 a 1:3.000 nascidos vivos.

Seu fenótipo decorre da perda funcional da neurofibromina, proteína supressora tumoral que atua como regulador negativo da via de sinalização RAS/MAPK. A desregulação desta via promove proliferação celular descontrolada, predispondo ao surgimento de múltiplos tumores benignos e, em alguns casos, malignos.

Do ponto de vista clínico, a NF1 é caracterizada por manifestações cutâneas, oculares, ósseas, neurológicas e tumorais. Apesar dos avanços no diagnóstico genético, os critérios clínicos do NIH permanecem como padrão-ouro para a identificação precoce, sobretudo em contextos de saúde pública e em locais onde o acesso a testes moleculares é limitado.

Critérios diagnósticos segundo o NIH (1987)#

O diagnóstico clínico de NF1 requer a presença de pelo menos dois dos seguintes critérios:

Seis ou mais manchas café com leite
- 5 mm em indivíduos pré-púberes.
- 15 mm em indivíduos pós-púberes.
  Essas máculas resultam da hiperatividade melanocítica e constituem o marcador cutâneo inicial mais comum.
Dois ou mais neurofibromas de qualquer tipo ou um neurofibroma plexiforme
- Os neurofibromas cutâneos são tumores benignos de bainha nervosa.
- Os plexiformes, infiltrativos e de difícil ressecção, estão associados a maior risco de transformação maligna em tumores malignos da bainha do nervo periférico (MPNSTs).
Efelides em regiões axilares ou inguinais, geralmente surgindo na infância.
Glioma óptico, tumor glial que acomete nervos ópticos, frequentemente diagnosticado na infância e potencialmente associado a perda visual.
Dois ou mais nódulos de Lisch, hamartomas da íris assintomáticos, mas altamente específicos para NF1.
Lesão óssea característica, como displasia do esfenoide, pseudoartrose de ossos longos (tíbia) ou deformidades distróficas associadas à escoliose.
Parente de primeiro grau com diagnóstico confirmado de NF1, refletindo o padrão hereditário autossômico dominante.

Discussão#

Embora os critérios do NIH permitam diagnóstico confiável em grande parte dos casos, algumas limitações devem ser consideradas:

Idade de manifestação: nem todos os sinais são evidentes precocemente, dificultando diagnóstico em crianças pequenas.
Variabilidade fenotípica: indivíduos da mesma família podem apresentar espectros clínicos divergentes.
Risco tumoral: até 10% dos pacientes desenvolvem MPNST, neoplasia agressiva que demanda vigilância rigorosa com ressonância magnética seriada e, em casos suspeitos, PET/CT.
Acometimento sistêmico: displasias ósseas, complicações vasculares (como estenose de artérias renais e hipertensão) e distúrbios cognitivos ampliam a complexidade do manejo.

Avanços na biologia molecular, com testes de sequenciamento do gene NF1, permitem confirmar mutações germinativas em mais de 95% dos casos, sendo úteis em diagnósticos diferenciais, como a síndrome de Legius (mutações no SPRED1).

Conclusão#

Os critérios clínicos do NIH continuam fundamentais para o diagnóstico da NF1, sobretudo em contextos de recursos limitados.

A incorporação de exames de imagem, testes genéticos e acompanhamento multidisciplinar é essencial para uma abordagem abrangente. O reconhecimento precoce dos sinais, aliado a vigilância rigorosa, possibilita diagnóstico confiável e intervenção em complicações potencialmente graves, incluindo transformação maligna e comprometimentos neurológicos ou ósseos.