NF1: Raridade, Complexidade Clínica e Perspectivas de Tratamento

Introdução#

A Neurofibromatose Tipo 1 (NF1) é uma condição genética rara, progressiva e multissistêmica. Sua incidência é estimada em aproximadamente 1 caso para cada 2.500 a 3.000 nascidos vivos, o que a torna uma das doenças monogênicas autossômicas dominantes mais frequentes [1,2].

A NF1 é causada por variantes patogênicas no gene NF1 e apresenta herança autossômica dominante. Sua penetrância é próxima de 100% na idade adulta, embora a natureza e a gravidade das manifestações variem amplamente entre os indivíduos. Aproximadamente metade dos casos decorre de uma variante patogênica de novo, isto é, ausente nos pais e surgida no indivíduo afetado [1].

O impacto clínico da NF1 decorre de sua expressiva variabilidade fenotípica e da ampla diversidade de manifestações cutâneas, neurológicas, tumorais, esqueléticas, vasculares, oculares e neurocognitivas. Algumas características estão presentes desde a infância, enquanto outras surgem ou se tornam mais evidentes ao longo da vida.

Essa evolução dependente da idade pode dificultar o diagnóstico precoce, especialmente em crianças pequenas que apresentam apenas alterações pigmentares. O acompanhamento clínico deve ser contínuo, individualizado e, sempre que possível, coordenado por profissionais ou centros com experiência em NF1 [1,3].

Descoberta e evolução histórica#

Embora manifestações compatíveis com a NF1 tenham sido relatadas anteriormente, foi o patologista alemão Friedrich Daniel von Recklinghausen quem publicou, em 1882, a descrição clinicopatológica clássica da condição. Seu trabalho demonstrou a relação dos tumores com estruturas nervosas e contribuiu para o reconhecimento dos neurofibromas como uma característica central da doença.

Durante o século XX, a caracterização clínica da NF1 foi progressivamente refinada. Em 1987, uma conferência de consenso promovida pelos National Institutes of Health (NIH) estabeleceu critérios diagnósticos clínicos padronizados, publicados no ano seguinte [4].

Esses critérios foram amplamente utilizados por mais de três décadas. Em 2021, um consenso internacional publicou uma revisão que incorporou avanços em genética, dermatologia, oftalmologia e diagnóstico diferencial. Entre as mudanças estão a inclusão de uma variante patogênica heterozigótica no gene NF1 como critério diagnóstico, o reconhecimento das anormalidades da coroide e a criação de critérios próprios para NF1 em mosaico. A revisão também aprimorou a diferenciação entre NF1 e síndrome de Legius, especialmente em crianças com manifestações exclusivamente pigmentares [3].

O gene NF1 foi identificado em 1990 e está localizado no cromossomo 17q11.2. Ele codifica a neurofibromina, uma proteína que atua, entre outras funções, como reguladora negativa da sinalização RAS. A perda de sua função favorece a ativação persistente de vias como RAS/MAPK, relacionadas à proliferação, diferenciação e sobrevivência celular [1].

Por envolver a desregulação da sinalização RAS/MAPK, a NF1 é classificada no grupo das rasopatias. Ao mesmo tempo, a perda da neurofibromina explica sua natureza de síndrome de predisposição tumoral.

Milhares de variantes diferentes no gene NF1 já foram descritas. Elas incluem variantes de nucleotídeo único, pequenas inserções ou deleções, alterações que afetam o processamento do RNA, deleções de um ou mais éxons e microdeleções que abrangem todo o gene e regiões adjacentes.

Algumas correlações entre genótipo e fenótipo são conhecidas. Determinadas microdeleções, por exemplo, podem estar associadas a maior carga tumoral e manifestações mais graves. Entretanto, as correlações atualmente conhecidas explicam somente parte da variabilidade clínica da NF1 [5].

O mosaicismo também possui relevância diagnóstica. Nessa situação, a variante patogênica está presente em apenas uma proporção das células do indivíduo, podendo produzir manifestações segmentares ou apresentações clínicas mais limitadas. Por outro lado, a perda somática da cópia funcional remanescente do gene em determinados tecidos constitui um mecanismo importante para a formação de neurofibromas e outras lesões associadas à NF1.

Complexidade clínica#

A NF1 apresenta expressividade extremamente variável, inclusive entre pessoas da mesma família que possuem a mesma variante genética. Idade, tipo de variante, eventos somáticos adicionais, genes modificadores e outros fatores biológicos provavelmente participam dessa heterogeneidade, mas sua contribuição individual ainda não é completamente compreendida [1].

Entre as manifestações mais características estão:

Manchas café-com-leite, que são máculas planas, hiperpigmentadas e geralmente bem delimitadas;
Efélides axilares ou inguinais, também denominadas sardas em regiões de dobras;
Neurofibromas cutâneos, que surgem a partir de pequenos nervos da pele e tendem a aumentar em número ao longo da vida;
Neurofibromas plexiformes, que podem envolver múltiplos fascículos nervosos e estruturas adjacentes, causando dor, alteração funcional ou compressão;
Gliomas da via óptica, observados principalmente durante a infância;
Nódulos de Lisch, que são hamartomas pigmentados da íris;
Anormalidades da coroide, identificáveis por exames oftalmológicos específicos;
Displasias ósseas, incluindo arqueamento anterolateral da tíbia, pseudartrose de ossos longos, displasia da asa do esfenoide e escoliose distrófica;
Dificuldades de aprendizagem e manifestações neurodesenvolvimentais, como alterações de atenção, funções executivas, linguagem, coordenação visuoespacial e desempenho escolar.

Embora menos frequentes, outras complicações possuem grande relevância clínica. Entre elas estão hipertensão arterial, vasculopatias, feocromocitoma ou paraganglioma, epilepsia, baixa densidade mineral óssea e diferentes tumores benignos e malignos [1,6].

Uma das complicações mais graves é o tumor maligno da bainha do nervo periférico, que pode surgir a partir de neurofibromas plexiformes ou de lesões precursoras. Dor persistente ou progressiva, crescimento acelerado de uma lesão, endurecimento, alteração neurológica e perda funcional exigem avaliação médica especializada. Esses sinais não confirmam malignidade isoladamente, mas justificam investigação direcionada [6].

A NF1 também pode produzir consequências emocionais, sociais, educacionais e funcionais. Alterações visíveis, dor, limitações físicas, incerteza sobre a evolução clínica e dificuldades escolares ou profissionais podem afetar significativamente a qualidade de vida. Por esse motivo, apoio psicológico, neuropsicológico, educacional e social deve ser compreendido como parte do cuidado, não como uma intervenção secundária.

Acompanhamento e vigilância clínica#

O acompanhamento da NF1 deve ser longitudinal e individualizado, considerando idade, manifestações existentes, histórico familiar, sintomas recentes e riscos específicos. Dependendo do quadro clínico, podem participar profissionais de genética médica, pediatria ou clínica médica, neurologia, dermatologia, oftalmologia, ortopedia, oncologia, cardiologia, neuropsicologia, fisioterapia e outras especialidades [1,6].

A vigilância inclui, entre outros elementos:

avaliação clínica periódica por profissional familiarizado com NF1;
exame da pele e acompanhamento de neurofibromas;
medição regular da pressão arterial;
avaliação oftalmológica apropriada à idade, especialmente durante a infância;
acompanhamento do crescimento, desenvolvimento e maturação sexual;
avaliação da coluna, dos membros e de outras manifestações esqueléticas;
investigação de dor persistente, crescimento tumoral ou perda funcional;
avaliação do desenvolvimento, aprendizagem, comportamento e desempenho escolar em crianças;
aconselhamento genético quando indicado.

Exames de imagem não devem ser realizados indiscriminadamente em todas as pessoas com NF1. A ressonância magnética e outros métodos são empregados de acordo com sintomas, achados clínicos, lesões previamente identificadas e protocolos orientados pelo risco [1,6].

Diretrizes especializadas admitem exames em momentos específicos, como considerar ressonância de corpo inteiro na transição da adolescência para a vida adulta para avaliar neurofibromas plexiformes internos. Isso não significa, entretanto, que todas as pessoas devam realizar rastreamento radiológico frequente e indefinido. A indicação e o intervalo devem ser definidos pela equipe responsável [6].

Tratamentos atuais e perspectivas terapêuticas#

Atualmente, não existe tratamento capaz de corrigir todas as alterações genéticas e manifestações sistêmicas da NF1. O manejo combina vigilância, prevenção de complicações, tratamento sintomático, cirurgia, reabilitação e, em situações específicas, terapias-alvo.

Abordagens terapêuticas consolidadas#

Cirurgia

A cirurgia pode ser indicada para neurofibromas que causem dor, comprometimento funcional, compressão de estruturas, desfiguração importante ou suspeita de transformação maligna.

Nos neurofibromas plexiformes extensos ou difusos, a ressecção completa pode ser inviável devido ao envolvimento de nervos, vasos ou outras estruturas importantes. Quando permanece tecido tumoral residual, pode ocorrer crescimento posterior e necessidade de novas intervenções. A decisão cirúrgica deve equilibrar benefícios, possibilidade de ressecção e risco de déficits funcionais [7].
Inibidores de MEK

A redução da atividade da via RAS/MAPK tornou-se uma estratégia terapêutica relevante para neurofibromas plexiformes associados à NF1.

O selumetinibe, um inibidor de MEK1/2, demonstrou capacidade de reduzir o volume de neurofibromas plexiformes sintomáticos e inoperáveis em pacientes pediátricos, com melhora de dor e de determinados desfechos funcionais [8]. Estudos posteriores também demonstraram atividade em adultos [9].

O mirdametinibe, outro inibidor de MEK1/2, demonstrou atividade clínica em crianças e adultos com neurofibromas plexiformes sintomáticos não passíveis de ressecção completa [10].

As indicações aprovadas, faixas etárias, formulações disponíveis e condições de acesso variam conforme o país. Nos Estados Unidos, o mirdametinibe foi aprovado pela FDA em fevereiro de 2025 para adultos e crianças a partir de dois anos. O selumetinibe recebeu ampliação da indicação norte-americana para adultos em novembro de 2025 [11,12]. Essas decisões não representam automaticamente aprovação, incorporação ao sistema público ou cobertura obrigatória em outros países.

Os inibidores de MEK não curam a NF1 nem tratam necessariamente todas as suas manifestações. Seu uso exige seleção clínica apropriada e monitoramento de possíveis efeitos adversos, incluindo alterações gastrointestinais, cutâneas, musculares, oftalmológicas e cardíacas.
Tratamento ortopédico e reabilitação

Manifestações como escoliose distrófica, pseudartrose, deformidades dos membros, dor e limitações funcionais podem demandar acompanhamento ortopédico especializado. O tratamento pode incluir observação, órteses em situações selecionadas, fisioterapia, controle da dor e cirurgia.

A fisioterapia e outras formas de reabilitação devem ser adaptadas à manifestação presente e aos objetivos funcionais de cada pessoa. Elas podem contribuir para mobilidade, força, condicionamento e preservação de autonomia, mas não substituem a avaliação estrutural das displasias ósseas.
Apoio neuropsicológico, educacional e psicossocial

Crianças e adolescentes com dificuldades de aprendizagem, atenção ou funções executivas podem necessitar de avaliação neuropsicológica, adaptações educacionais e intervenções específicas.

Em todas as idades, apoio psicológico e social pode contribuir para o enfrentamento da dor, das alterações visíveis, das limitações funcionais e do impacto da doença sobre relações sociais, estudo e trabalho.

Perspectivas emergentes#

A pesquisa sobre NF1 busca ampliar as opções terapêuticas e compreender quais intervenções podem beneficiar manifestações específicas. É importante distinguir tratamentos já aprovados de estratégias experimentais ainda distantes da prática clínica.

1. Novos inibidores e combinações terapêuticas#

Outros moduladores da via RAS/MAPK e de vias relacionadas continuam sendo avaliados. Estudos pré-clínicos e clínicos investigam medicamentos isolados e combinações envolvendo, por exemplo, MEK, SHP2, PI3K, AKT e mTOR.

Combinações podem, em princípio, reduzir mecanismos de resistência ou produzir respostas mais duradouras. Entretanto, também podem aumentar a toxicidade. Até que ensaios clínicos demonstrem benefício e segurança adequados, essas estratégias não devem ser apresentadas como tratamentos estabelecidos.

2. Terapias dirigidas ao RNA#

Algumas variantes de NF1 alteram o processamento do RNA mensageiro. Estratégias experimentais procuram corrigir ou contornar esses defeitos por meio de oligonucleotídeos antissenso, modulação de splicing, exclusão controlada de éxons ou outras formas de intervenção sobre o RNA.

Essas abordagens são potencialmente específicas para determinados grupos de variantes. Contudo, permanecem predominantemente em fase pré-clínica e ainda não constituem tratamento aprovado para NF1.

3. Reposição gênica e edição do genoma#

Estratégias de reposição gênica e edição por ferramentas como CRISPR estão sendo estudadas como possibilidades de restauração parcial da função da neurofibromina. Entretanto, a aplicação desse conceito à NF1 enfrenta obstáculos importantes.

O gene NF1 é extenso, diferentes tecidos podem estar envolvidos e existem milhares de variantes possíveis. Também permanecem desafios relacionados à entrega do material terapêutico, duração do efeito, resposta imunológica, edição fora do alvo e tratamento de células tumorais que acumularam alterações somáticas adicionais.

Os resultados disponíveis devem ser interpretados como provas de conceito pré-clínicas, e não como demonstração de eficácia em seres humanos. Atualmente, não existe terapia gênica ou tratamento por CRISPR aprovado para NF1.

Essas linhas de pesquisa apontam para uma possível evolução em direção a intervenções mais precisas, mas a maior parte do cuidado contemporâneo ainda se baseia em vigilância clínica, tratamento de manifestações específicas e uso criterioso de terapias-alvo.

Conclusão#

A Neurofibromatose Tipo 1 é uma condição genética rara e de grande impacto clínico, funcional e social. Sua história científica evoluiu da descrição clinicopatológica de von Recklinghausen para a identificação do gene NF1, a compreensão da função da neurofibromina e o desenvolvimento de terapias voltadas à via RAS/MAPK.

A NF1 não apresenta uma evolução uniforme. Pessoas com a mesma variante genética podem desenvolver manifestações substancialmente diferentes, e novas complicações podem surgir ao longo da vida. Por isso, o cuidado deve ser longitudinal, individualizado e orientado por riscos, evitando tanto a ausência de acompanhamento quanto a realização indiscriminada de exames.

Os inibidores de MEK representam um avanço relevante para determinados pacientes com neurofibromas plexiformes sintomáticos e não passíveis de cirurgia adequada. Contudo, esses medicamentos atuam sobre uma manifestação específica e não constituem cura ou correção sistêmica da NF1.

Terapias dirigidas ao RNA, reposição gênica, edição do genoma e novas combinações farmacológicas são áreas promissoras, mas permanecem majoritariamente experimentais. Seu desenvolvimento dependerá da demonstração rigorosa de eficácia, segurança, durabilidade e aplicabilidade aos diferentes mecanismos moleculares da doença.

A integração entre acompanhamento multidisciplinar, vigilância individualizada, pesquisa translacional e participação informada das pessoas com NF1 oferece o caminho mais consistente para ampliar a prevenção de complicações e melhorar a qualidade de vida.

Referências essenciais#

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