Aspectos Genéticos, Clínicos e Terapêuticos das Neurofibromatoses (NF1, NF2 e Schwannomatose)

Por Equipe NF1 Study Hub|Publicado em 16 de outubro de 2025

Introdução e Definição#

Neurofibromatoses (NF) são um grupo de síndromes genéticas caracterizadas pela predisposição ao desenvolvimento de tumores do sistema nervoso central, periférico e nervos cranianos e outras manifestações displásicas ou de disfunção de tecidos originados da crista neural [1–3].

As três formas clássicas reconhecidas são:

  • Neurofibromatose tipo 1 (NF1, também chamada de doença de von Recklinghausen) — a forma mais prevalente [4–6].
  • Neurofibromatose tipo 2 (NF2) — forma mais rara, com predomínio de tumores do sistema nervoso central/periférico, especialmente schwannomas [7–9].
  • Schwannomatose (SWN) — recentemente reconhecida como parte do espectro das neurofibromatoses, caracterizada por múltiplos schwannomas sem envolvimento típico dos nervos vestibulares (o que diferencia da NF2) [10–12].

Embora haja sobreposição em alguns aspectos — por exemplo, nos mecanismos tumorais — cada forma tem suas características gênicas, fenotípicas e implicações clínicas específicas [13].
A seguir, detalham-se cada uma delas e, posteriormente, discutem-se os pontos em comum, os desafios e as perspectivas emergentes.

Epidemiologia#

Estima-se uma incidência de cerca de 1 caso novo para cada 2 500 nascimentos para NF1, com prevalência de aproximadamente 1 em 3 000 a 1 em 4 000 pessoas [14–16].

A NF2 é muito menos frequente: prevalência estimada entre 1 em 30 000 a 1 em 60 000 indivíduos [17–19].

Em revisões sistemáticas recentes, observou-se que os estudos de prevalência baseados em rastreamento populacional tendem a indicar prevalências um pouco maiores do que aqueles baseados em prontuários, sugerindo subdiagnóstico [20].

Aproximadamente 50 % dos casos de NF1 ou NF2 resultam de mutações de novo (não herdadas), ou seja, surgidas no gameta parental ou no embrião [21–23].

Em alguns casos, há mosaicos genéticos (a mutação está presente em apenas parte das células) — o que pode modular a gravidade ou a apresentação clínica [24–26].

Bases Moleculares e Fisiopatologia#

NF1 — gene, proteína e mecanismos de tumorogênese#

O gene NF1 está localizado no braço longo do cromossomo 17 (17q11.2) e codifica a proteína neurofibromina [27–29].

A neurofibromina funciona como proteína supressora de tumor, principalmente por sua atividade como GAP (GTPase activator protein) que regula negativamente o caminho RAS/MAPK — isto é, facilita a transição de RAS da forma ativa (GTP) para inativa (GDP).
Quando a neurofibromina está deficiente, há ativação excessiva da via RAS → sinalização proliferativa e de sobrevivência celular [30–32].

Dentro do espectro de mutações, já foram identificadas mais de 1 400 mutações diferentes no gene NF1, que ocorrem em toda a extensão do gene e frequentemente resultam em formas truncadas da proteína ou perda de função [33–35].

Tipos comuns de mutações incluem mutações nonsense, frameshift, mutações de splicing ou deleções de exon(s), e até microdeleções abrangendo o gene inteiro (aproximadamente 5–7 % dos casos) [36–38].

A tumorogênese em NF1 segue o modelo do “segundo golpe” (two-hit hypothesis): além da mutação germinativa (em todas as células), é frequentemente necessária uma mutação somática (em células específicas) que inative a segunda cópia do gene NF1 somaticamente — resultando em perda funcional completa em células tumorais [39–41].

A deficiência de neurofibromina afeta não apenas a via RAS/MAPK, mas também interage com outras vias celulares (PI3K/AKT/mTOR, cAMP, entre outras), contribuindo para alterações no ciclo celular, apoptose, angiogênese, migração celular e microambiente tumoral [42–43].

A neurofibromina também tem papel importante no desenvolvimento embrionário, especialmente em células da crista neural, células mesenquimais, melanócitos, células nervosas e células ósseas.
A disfunção dessas funções pode explicar manifestações extra-tumorais (ossos, pele, neurodesenvolvimento) além dos tumores clássicos [44–46].

NF2 — gene, proteína Merlin e mecanismos#

O gene NF2 (cromossomo 22q12) codifica a proteína merlina (Merlin) (também chamada schwannomin), outra proteína supressora de tumor envolvida na regulação do citoesqueleto, adesão celular, sinalização proliferativa e inibição de vias como Hippo, PI3K/AKT e RAS [47–49].

Quando a função de merlin é perdida (por mutações germinativas e/ou somáticas), há desequilíbrio de regulação do crescimento celular e predisposição a tumores do sistema nervoso (especialmente schwannomas, meningiomas, ependimomas) [50–51].

Em muitos pacientes, a mutação germinativa é complementada com mutações somáticas nos tumores, resultando em perda de função completa nas células tumorais [52].

O fenótipo da NF2 tende a incluir predisposição a schwannomas bilaterais do nervo vestibular (neuromas acústicos), tumores do SNC (meningiomas, ependimomas), geralmente com menos manifestações cutâneas do que em NF1 [53–55].

Além disso, alguns trabalhos recentes indicam que o gene NF2 / a proteína Merlin pode exercer papel em reprogramação metabólica tumoral e no microambiente, sugerindo que sua disfunção não apenas permite proliferação, mas pode reverter ou modular o metabolismo celular tumoral [56].

Schwannomatose (SWN)#

A schwannomatose é uma condição em que há múltiplos schwannomas (tumores das células de Schwann) sem envolvimento vestibular típico da NF2. É considerada parte do espectro das neurofibromatoses [57–59].

As diretrizes de 2022 (Plotkin et al.) refinaram a nomenclatura da schwannomatose com base na genética. A classificação atual inclui subtipos como SMARCB1-related schwannomatosis, LZTR1-related schwannomatosis e 22q-related schwannomatosis. A própria NF2 foi renomeada para NF2-related schwannomatosis, destacando os schwannomas como sua principal manifestação [118].

As mutações conhecidas envolvem genes como SMARCB1 ou LZTR1, localizados também no cromossomo 22, bem como mutações somáticas no gene NF2 localmente nos tumores [60–62].

Mosaicos genéticos também são comuns na schwannomatose [63].

O quadro clínico costuma destacar dor crônica como sintoma dominante (muitas vezes mais expressiva do que massa tumoral ou déficit neurológico direto) — são poucos casos com perda auditiva ou manifestações típicas de NF2 [64–65].

Quadro Clínico e Manifestações#

A seguinte seção discute as manifestações clínicas por tipo, bem como aquelas compartilhadas entre as formas de neurofibromatose.

NF1 — manifestações clínicas típicas#

A NF1 exibe expressividade fenotípica muito variável — desde formas quase assintomáticas até casos com complicações sérias [66–68].

Critérios diagnósticos clínicos (NIH 1988, revisados)#

Os critérios clássicos do NIH (1988) para NF1 são:

Um indivíduo deve cumprir pelo menos 2 dos seguintes:

  • Seis ou mais manchas café-com-leite (diâmetro > 5 mm em crianças < 10 anos; > 15 mm em adultos) [69–70].
  • Duas ou mais neurofibromas de qualquer tipo ou pelo menos um neurofibroma plexiforme [71–73].
  • Manchas tipo lentiginosas axilares ou inguinais (sinal de Crowe) [74–75].
  • Um glioma óptico [76–77].
  • Dois ou mais nódulos de Lisch (hamartomas da íris) [78–79].
  • Uma lesão óssea característica (como displasia esfenoidal, pseudartrose, defeitos da cortice) [80–81].
  • Um parente de primeiro grau com NF1 (conforme critérios acima) [82–83].

Vale observar que a presença de mutação germinativa identificada pode ser adotada como critério diagnóstico, mas não substitui totalmente os critérios clínicos em muitos casos, pois nem todas as mutações são detectáveis com a tecnologia atual [84].

Além disso, características clínicas de NF1 tendem a aparecer, aumentar ou evoluir com a idade — ou seja, um paciente muito jovem pode não ter ainda manifestado todos os critérios diagnósticos [85–86].

Manifestações dermatológicas e tumorais#

  • Manchas café-com-leite são frequentemente observadas logo na infância [87–88].

  • Neurofibromas cutâneos (nodulares) são tumores benignos que surgem ao longo dos nervos cutâneos ou subcutâneos [89–90].

  • Neurofibromas plexiformes são tumores mais difusos, muitas vezes congênitos, que envolvem múltiplos fascículos nervosos e podem crescer de modo infiltrativo, com risco de transformação maligna em tumor maligno da bainha do nervo periférico (MPNST) (embora raro) [91–93].

  • Os tumores são compostos por uma mescla de células de Schwann, células perineurais, fibroblastos, mastócitos e matriz extracelular [94].

Sistema nervoso central e manifestações neuropsiquiátricas#

  • Podem ocorrer gliomas (especialmente glioma óptico) — frequentemente assintomáticos ou lentamente progressivos [95–96].
  • Alterações cognitivas, dificuldades de aprendizado, déficits atencionais e transtornos psiquiátricos são comuns — estima-se que cerca de 50 % das crianças com NF1 apresentem dificuldades acadêmicas ou cognitivas [97–99].
  • Recentemente, tem-se enfatizado déficits visuais perceptivos, visuo-atencionais e de controle ocular como possíveis contribuições para dificuldades de leitura [100].
  • Epilepsia pode ocorrer em ~ 5–7 % dos casos, especialmente em presença de malformações corticais, tumores ou displasias cerebrais [101].
  • Há registros de ectasia dural (alterações da duramá) e fragilidade dural próximas a neurofibromas espinhais [102–103].

Manifestações esqueléticas, vasculares e outras#

  • Anomalias ósseas: escoliose (em ~10–20 %), displasia óssea focal (como displasia do esfenoide), pseudoartrose (especialmente da tíbia), defeitos da diáfise e cifose [104–105].
  • Em NF1, observa-se risco aumentado de vasculopatias (estreitamento de artérias, estenoses, aneurismas, displasia arterial, hipertensão renovascular etc.), um subtópico de interesse emergente [106].
  • Casos associados de leucemia mielomonocítica juvenil (JMML) também são relatados, ainda que raros, especialmente em crianças [107].
  • Outras manifestações menos frequentes incluem lesões oculares (estrabismo, papiledema), alterações cognitivas progressivas, dor crônica, comprometimento dos nervos periféricos e disfunções de órgãos associados [108].

NF2 — manifestações clínicas#

O achado mais característico é o desenvolvimento de schwannomas vestibulares bilaterais (neuromas acústicos), que geralmente causam perda auditiva progressiva, zumbido, tontura ou desequilíbrio [109–111].

Também são comuns meningiomas intracranianos e espinhais, bem como ependimomas da medula espinhal [112–114].

Muitos casos de NF2 têm manifestação esporádica (mutação de novo) [115].

A apresentação costuma surgir na adolescência ou início da vida adulta, com menos envolvimento cutâneo comparado à NF1 [116–117].

A síndrome de schwannomatose relacionada à NF2 pode incluir tumores em nervos periféricos sem envolvimento vestibular clássico, porém esse conceito é objeto de revisão e renomeação nas diretrizes internacionais [118].

Características comuns e sobreposições#

Todas as formas compartilham como característica principal a predisposição a tumores do sistema nervoso, embora com diferentes tipos e distribuições [119–121].

A expressividade é altamente variável — pacientes com a mesma mutação (inclusive dentro da mesma família) podem ter manifestações fenotípicas muito diferentes, o que sugere efeitos modificadores genéticos, epigenéticos e ambientais [122–124].

A presença de mosaicos genéticos pode explicar variações menos severas ou apresentação segmentar da doença [125–126].

Algumas síndromes próximas (como a síndrome de Legius) devem ser consideradas no diagnóstico diferencial quando há manchas café-com-leite isoladas sem tumores associados [127–128].

Diagnóstico genético e triagem#

Testes genéticos#

O teste molecular (sequenciamento do gene NF1, NF2 e genes associados, ou painéis multigênicos) pode confirmar o diagnóstico germinativo, identificar portadores familiares e auxiliar no aconselhamento genético [129–131].

No entanto, nem sempre testes moleculares detectam mutações (mutações podem estar em regiões não capturadas, mosaicismo, variantes de significado incerto).
Um resultado negativo não exclui a doença se os critérios clínicos estiverem presentes [132].

Em NF1, a detecção de mutação germinativa pode ser usada como complemento aos critérios clínicos, mas não é necessariamente substitutiva [133].

Em muitos protocolos de política médica, os testes genéticos são mantidos como “médicos necessários” apenas em casos em que o diagnóstico clínico não é conclusivo ou para triagem de familiares sem sinais clínicos [134].

Em estudos de diagnóstico molecular, já foram identificadas variantes heterozigóticas em famílias com NF1 e NF2 por sequenciamento de painéis [135].

Imagem, biomarcadores e monitoramento#

A ressonância magnética (MRI) é a modalidade de imagem de escolha para caracterizar tumores do SNC ou nervos, mapear neurofibromas e monitorar volume tumoral [136].

Para avaliação global da carga tumoral, técnicas avançadas de imagem (por exemplo, MRI corporal inteira) têm sido usadas, inclusive com apoio de segmentação automatizada via inteligência artificial.
Por exemplo, pipelines de segmentação anatomy-aware baseados em redes U-Net têm sido desenvolvidos para quantificar neurofibromas em imagens corporais completas [137].

Outros estudos propõem redes interativas (deep interactive networks) para auxiliar na segmentação de neurofibromas em imagens complexas [138].

Biomarcadores moleculares ou metabólicos ainda são objeto de pesquisa intensa e não fazem parte da prática clínica padrão em NF [139]. O estado da arte inclui a pesquisa de DNA tumoral circulante (ctDNA) para detecção precoce de transformação maligna, e o uso de radiômica e metabolômica para caracterizar a atividade da doença de forma não invasiva [163].

Manejo clínico e terapêutico#

Considerando a ausência de cura definitiva, o foco do manejo da NF é vigilância, controle de complicações e tratamento dirigido dos tumores sintomáticos.

Vigilância e acompanhamento#

Recomenda-se acompanhamento multidisciplinar (neurologia, oncologia, neurocirurgia, genética, ortopedia, oftalmologia, entre outras) para detecção precoce de complicações [140–141].

Monitoramento regular por imagem (variável conforme o tipo e localização dos tumores), exames clínicos, avaliação neurológica e oftalmológica, rastreamento de complicações ósseas ou vasculares, avaliação cognitiva e de crescimento [142–143].

Em crianças com NF1, acompanhamento oftalmológico para detecção de glioma óptico e possíveis efeitos visuais, acompanhamento do crescimento, desenvolvimento neurológico e esquelético [144].

Intervenções cirúrgicas e radioterapêuticas#

Tumores localizados que causam sintomas (compressão neural, dor, risco de progressão) podem ser removidos cirurgicamente — sempre com cautela, pois muitos neurofibromas plexiformes são infiltrativos e de difícil ressecção completa sem lesão neuronal [145–146].

Em NF2, cirurgia de neuromas acústicos, meningiomas sintomáticos ou ependimomas pode ser necessária [147–149].

A radioterapia estereotáxica pode ser usada em casos selecionados, embora haja risco de indução de tumores secundários (especialmente em contextos de predisposição tumoral) [150]. O risco depende da dose cumulativa, idade de exposição e status de predisposição, e a decisão deve ser tomada em um comitê multidisciplinar (tumor board).

O tratamento cirúrgico ou radioterápico deve ser balanceado com o risco de danos neurológicos, recidiva tumoral ou complicações decorrentes [151].

Terapias-alvo e emergentes#

Uma fronteira de grande interesse e crescimento é a terapia dirigida aos mecanismos moleculares subjacentes da NF:

  • Em NF1, o uso de inibidores de MEK (por exemplo, selumetinibe) vem mostrando eficácia em reduzir o volume de plexiformes e controlar sintomas, especialmente em tumores não removíveis.
    Essa estratégia baseia-se na inibição da via RAS/MAPK ativada pela falta de neurofibromina [152].

  • Também estão em estudo outras moléculas que atuam em vias como mTOR, PI3K/AKT, angiogênese e microambiente tumoral [153].

  • A terapia genética (gene therapy) para NF1/NF2 é uma área ativa de pesquisa, embora enfrente desafios importantes (entrega gênica, especificidade, mosaicismo, heterogeneidade das mutações) [154].

  • Direcionamentos futuros incluem edição gênica (CRISPR), RNA terapias, modulação epigenética e abordagens de microambiente tumoral, embora ainda em estágios experimentais [155].

Desafios, lacunas e perspectivas futuras#

Alguns dos principais desafios e áreas de pesquisa em neurofibromatoses incluem:

  • Heterogeneidade fenotípica — compreender os fatores modificadores genéticos, epigenéticos e ambientais que modulam a gravidade e o espectro de manifestações [156].
  • Detecção e quantificação de carga tumoral — técnicas de imagem e segmentação automatizada (como modelos de IA) têm grande potencial para monitoramento longitudinal de neurofibromas [157].
  • Biomarcadores moleculares e metabólicos — descobrir marcadores precoces de progressão ou transformação maligna (por exemplo, neurofibrossarcoma) ainda é uma meta importante para guiamento terapêutico [158].
  • Terapias personalizadas — identificação de mutações específicas e sua sensibilidade às drogas, permitindo terapias de precisão [159].
  • Terapia genética — viabilização de intervenções diretas nos genes NF1/NF2 com segurança, evitando mosaicismo residual ou efeitos fora do alvo [160].
  • Aspectos cognitivos e neurodesenvolvimentais — aprofundar os mecanismos pelos quais a disfunção de neurofibromina afeta cognição, aprendizagem e funções visuais-perceptivas [161].
  • Aplicabilidade clínica das ferramentas emergentes — translação de técnicas de imagem, IA, terapia gênica e novos fármacos para uso rotineiro com segurança e rigor metodológico [162].

Conclusão#

A compreensão das neurofibromatoses — notadamente NF1, NF2 e schwannomatose — evoluiu de uma caracterização essencialmente clínica para uma abordagem molecular e sistêmica, na qual essas entidades se reconhecem como expressões diversas de um mesmo espectro genético funcionalmente interconectado.
A consolidação de evidências provenientes da genômica, neurobiologia e oncologia translacional revelou que a disfunção das proteínas neurofibromina e merlina, codificadas respectivamente pelos genes NF1 e NF2, atua como elemento central na desregulação das vias RAS/MAPK, PI3K/AKT/mTOR, Hippo e cAMP, resultando em proliferação aberrante, instabilidade genômica e plasticidade tumoral aumentada.

Essas descobertas redefiniram as neurofibromatoses como RASopatias complexas, cujas manifestações clínicas refletem tanto a perda de função de genes supressores de tumor quanto a influência de mecanismos epigenéticos, mosaicos somáticos e microambientes neurais. A contribuição de SMARCB1 e LZTR1 na gênese da schwannomatose reforça a importância de mecanismos multigênicos e moduladores, expandindo o conceito tradicional de herança monogênica.

Do ponto de vista clínico, o manejo contemporâneo exige vigilância longitudinal estruturada, com acompanhamento interdisciplinar envolvendo neurologia, genética médica, oncologia, neurocirurgia, ortopedia e psicologia. A implementação de protocolos clínico-genômicos, neuroimagem de corpo inteiro e modelos de inteligência artificial permite hoje um monitoramento mais sensível da carga tumoral, correlacionando alterações fenotípicas e genotípicas de forma dinâmica e personalizada.

O advento das terapias-alvo, como os inibidores de MEK (selumetinibe) em NF1, marcou a transição entre abordagens exclusivamente sintomáticas e intervenções moleculares dirigidas. Em paralelo, estratégias emergentes de terapia gênica, edição genômica (CRISPR/Cas9) e RNA terapias demonstram potencial para correção funcional, embora ainda restritas por barreiras de entrega tecidual, variabilidade interindividual e riscos de mosaicismo pós-intervenção.

Persistem desafios substanciais: a heterogeneidade fenotípica intra e interfamiliar, a ausência de biomarcadores prognósticos robustos, a necessidade de padronização internacional de protocolos clínicos e o entendimento do papel do microambiente tumoral na transformação maligna (MPNST). Essas lacunas reforçam que as neurofibromatoses constituem não apenas doenças genéticas, mas um modelo vivo de disfunção genômica sistêmica, cuja investigação requer integração contínua entre biologia celular, bioinformática, farmacogenética e neurociência clínica.

Síntese translacional e perspectivas futuras#

No horizonte da medicina de precisão, as neurofibromatoses ocupam um papel emblemático: representam um ponto de convergência entre neurociência, oncologia e engenharia genética. O avanço em tecnologias de sequenciamento de nova geração (NGS) e single-cell transcriptomics promete elucidar a variabilidade de expressão gênica intra-tumoral, enquanto abordagens de radiômica e metabolômica devem ampliar o espectro de biomarcadores clínicos e preditivos.

A integração de inteligência artificial nos protocolos de imagem — especialmente em MRI corporal total e segmentação automatizada de neurofibromas — já desponta como ferramenta indispensável para mensuração volumétrica e estratificação de risco. De forma análoga, algoritmos de aprendizado supervisionado podem contribuir para identificar assinaturas genômicas correlacionadas a resposta terapêutica, permitindo ajustes farmacológicos individualizados.

Do ponto de vista de políticas de saúde, a criação de centros de referência multicêntricos e bancos de dados genômico-clínicos interoperáveis é essencial para acelerar a translação entre pesquisa básica e prática médica. Essa sinergia permitirá o desenvolvimento de ensaios clínicos adaptativos, com maior sensibilidade para detectar eficácia terapêutica em subgrupos moleculares específicos.

Em síntese, as neurofibromatoses constituem um laboratório natural da biologia tumoral e da genética humana, ilustrando de maneira exemplar como o avanço científico pode transformar o manejo de doenças raras em um campo fértil de inovação terapêutica e tecnológica.
O futuro desse domínio repousa sobre a tríade genômica de alta resolução, modelagem computacional e colaboração interdisciplinar global — pilares sobre os quais se sustentará a próxima geração de abordagens curativas e preditivas para essas síndromes complexas.

Abreviações#

  • NF1: Neurofibromatose tipo 1
  • NF2: Neurofibromatose tipo 2
  • SWN: Schwannomatose
  • MPNST: Tumor Maligno da Bainha do Nervo Periférico
  • NGS: Sequenciamento de Nova Geração
  • MRI: Ressonância Magnética
  • ctDNA: DNA tumoral circulante
  • IA: Inteligência Artificial
  • MEK: Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase

Métodos de Revisão#

Este artigo constitui uma revisão narrativa (narrative review) elaborada a partir da análise crítica de diretrizes clínicas internacionais, revisões sistemáticas, ensaios clínicos recentes e artigos originais publicados entre 2000 e 2025 nas bases PubMed, Scopus, ScienceDirect e NCBI.
As informações foram selecionadas com ênfase em estudos de alta relevância metodológica e em consenso multidisciplinar sobre neurofibromatose tipo 1 (NF1), neurofibromatose tipo 2 (NF2) e schwannomatose, priorizando evidências relacionadas à genética molecular, fisiopatologia tumoral, manejo clínico e terapias emergentes.

Declaração de Conflitos de Interesses e Financiamento#

Os autores declaram ausência de conflitos de interesses de natureza financeira, institucional ou pessoal relacionados ao conteúdo deste artigo.
Não houve financiamento externo, patrocínio institucional ou apoio comercial de qualquer natureza para a elaboração deste manuscrito.
A produção científica e editorial foi conduzida de forma independente, no âmbito do projeto NF1 Study Hub, com o objetivo de promover divulgação científica qualificada e acessível sobre as neurofibromatoses.

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